Ю. А. Новиков А. И. Новиков Т. В. Репина Т. В. Притыкина Ю. А. Петрова С. А. Коркина
Сифилитическая инфекция по уровню заболеваемости, медико-социальной значимости, определенным трудностям в диагностике и лечении занимает особое место не только среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), но и во всей инфекционной патологии 1. Ежегодно в России регистрируется более 1 млн больных ИППП, из них более 270 тыс составляют больные сифилисом 2. Пик заболеваемости сифилисом пришелся на 1997 г. — 277,3 случая на 100 тыс. населения. Начиная с 1998 г. заболеваемость снижается на 15—20% в год. Кроме того, в последние годы в России отмечается структурное перераспределение форм сифилиса 3. Прослеживается рост распространенности скрытых форм сифилиса, число которых за 1999—2003 гг. увеличилось до 37% 4. Ведущие позиции занимает скрытый ранний сифилис, прогнозируется увеличение удельного веса позднего скрытого сифилиса 5.
Однако снижение показателей заболеваемости сифилисом в последние годы не должно вызывать чрезмерного оптимизма, так как одновременно с угасанием вспышки заболевания в эпидемических очагах накапливаются скрытые формы сифилиса, которые, в свою очередь, могут служить резервуаром различных форм висцеросифилиса 6. Преобладание кардиоваскулярного сифилиса среди всех форм висцеросифилиса является неоспоримым 7. В настоящее время признается, что кардиоваскулярная патология достигает 80% при раннем висцеросифилисе и до 90—94% — при позднем 8.
Медицина на протяжении многих лет пытается найти объяснение столь частому поражению сердечно-сосудистой системы при сифилисе. Предложенных теорий достаточно много и они весьма разнообразны. Еще в 1932 г. П.С. Григорьев предполагал существование «сифилитического яда», который губительно действует на ткани человеческого организма. В последние годы установлено, что возбудитель сифилиса обладает тропностью к сосудистому эндотелию 9 и способен активировать эндотелиальный монослой 10, а это может приводить к развитию ранних атеросклеротических изменений в сосудистой стенке 8, 11. После стимуляции эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность, что происходит за счет синтеза, выделения или привлечения многих прокоагулянтных веществ 12.
В свою очередь нарушения гемостаза могут быть причиной сердечно-сосудистой патологии — ускоренного развития атеросклероза, клинически проявляющегося нарушениями коронарного, мозгового кровообращения, кровотока в периферических органах 13. Крайним проявлением активации системы гемостаза с включением всех его звеньев является развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Многие формы ДВС, воспринимаемые как острые, острейшие и молниеносные, на деле нередко являются лишь финальным проявлением латентно или стерто протекавших до этого этапов развития данного синдрома 14. С учетом перечисленного представляется актуальным изучение состояния коагуляционного гемостаза у больных ранними формами сифилиса с помощью высокочувствительных лабораторных методов исследования.
Цель исследования — изучить состояние коагуляционного гемостаза до и после специфического лечения у больных скрытым ранним сифилисом.
Материал и методы исследования
Исследования выполняли в клиническом отделе Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской медицинской государственной академии (ЦНИЛ ОмГМА). Для данного исследования была набрана клиническая группа из 28 больных скрытым ранним сифилисом. Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных. Набор клинического материала осуществляли на базе венерологического отделения ГУЗОО «Клинический кожно-венерологический диспансер».
Диагноз сифилиса устанавливали в соответствии с Инструкцией МЗ №98?273 от 29.12.99. Все пациенты получали однотипное лечение: бензилпенициллина натриевую соль по 1 млн ЕД внутримышечно каждые 6 ч в течение 20 дней. Оценку биохимических показателей проводили на второй день лечения и на момент выписки.
В сыворотке крови пациентов всех групп определяли показатели гемостаза с помощью реактивов фирм Human (Германия) и Trinity Biotech на селективном коагулометре-автомате Amax Destiny plus (Ирландия). Для контроля качества исследований использовали нормальную референтную плазму Accuclot Reference Plasma, Normal (Trinity Biotech).
В плазме крови исследовали уровни антитромбина III (АТIII), фибриногена (ФГ), определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ), протромбиновый тест по Квику, протромбиновый индекс (ПТИ) и международное нормализованное отношение (МНО). Данные показатели отражают риск развития тромбообразования и позволяют оценить дисфункцию эндотелия.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica for Windows 6.0. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости p принимали равным 0,05. При обработке биохимических показателей были использованы непараметрические методы статистики 15 в связи с неравномерным распределением и небольшим объемом выборки (медианы — V0,5, доверительный интервал V0,25—V0,75 критерий Вилкоксона).
Результаты и обсуждение
АТIII — первичный физиологический антикоагулянт из группы серпинов, синтезируемый клетками печени и эндотелием сосудов без участия витамина К и являющийся кофактором гепарина 14. На долю АТIII приходится около 80% всей антикоагулянтной активности плазмы, в связи с чем его определение имеет исключительно важное клиническое значение. Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и ДВС крови — ДВС-синдрома. АТIII считается прогностическим маркером коронарной патологии. Его роль в прогнозировании заболеваний периферических артерий еще обсуждается. По результатам, полученным нами при исследовании в плазме крови АТIII (табл. 1), можно отметить незначительные отклонения от таковых в группе контроля (р>0,05), тем не менее не выходящие за пределы референсных значений (норма 200—400 мг?л).
Таблица 1. Уровень антитромбина III в плазме крови больных ранним скрытым сифилисом
АЧТВ — стандартизированная коагуляционная проба, чувствительная к дефициту всех плазменных факторов свертывания, кроме фактора VII. При нормальном ПВ тест отражает состояние начального этапа внутреннего механизма коагуляции, дефицит факторов XII, XI, IX, VIII, а также наличие в крови их ингибиторов, гепарина. Во всех этих случаях АЧТВ удлиняется, а его укорочение свидетельствует о гиперкоагуляции 14. АЧТВ является базисным тестом для определения стадии ДВС-синдрома (гипер-, гипо- и нормокоагуляции) и контроля за эффективностью проводимой терапии. АЧТВ более значим для первичного выявления патологии. Увеличение АЧТВ может свидетельствовать о дефиците факторов свертывания, наличии в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ), волчаночного антикоагулянта, нарушении функции печени, а также коагулопатии потребления. Согласно данным, представленным на рисунке, АЧТВ было увеличено в обеих клинических группах по сравнению с группой контроля (р<0,05), что может быть объяснено наличием в крови больных сифилисом антифосфолипидных антител 13, вносящих дисбаланс в систему коагуляционного гемостаза.
Рисунок 1. Изменение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) у больных ранним скрытым сифилисом на фоне традиционной терапии (р<0,05).
Тестом, используемым для оценки внешнего каскада свертывания плазмы, служит протромбиновое (тромбопластиновое) время. Для представления результатов ПВ в разное время предлагалось использовать следующие тесты:
— определение ПВ в секундах; показатель обладает низкой воспроизводимостью из-за использования нестандартизированного тромбопластина;
— расчет протромбинового отношения (ПО) по формуле: ПО = время свертывания плазмы больного?время свертывания нормальной плазмы;
— в отечественной практике в течение длительного времени использовали расчет протромбинового индекса (ПТИ) по формуле: ПТИ = время свертывания нормальной плазмы?время свертывании плазмы больного x100%, однако, такая методика маскирует активность используемого тромбопластина.
Первые 3 метода, хотя и представлены в цифровом выражении, по сути являются качественными показателями, с неопределенным масштабом. В настоящее время приняты следующие варианты оценки протромбинового теста, которые являются взаимодополняющими:
— протромбиновый тест по Квику; оценивается по калибровочному графику;
— МНО; представляет собой протромбиновое отношение, возведенное в степень международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ); МНО = ПОМИЧ.
Нами проведено исследование протромбинового теста у больных ранним сифилисом до и после лечения всеми доступными способами (табл. 2.)
Таблица 2. Результаты протромбиновых тестов у больных ранним скрытым сифилисом на фоне лечения*
Удлинение ПВ возможно при врожденном дефиците факторов II, V, VII, X, хронических заболеваниях печени, лечении антикоагулянтами, присутствии ингибиторов свертывания — гепарина, продуктов деградации фибрина 14.
Данные представленные в табл. 2, свидетельствуют, что уровень ПВ до лечения незначительно превышает предельно допустимые нормы (11—14 с) 13. Кроме того, на фоне пенициллинотерапии данный показатель не только не нормализуется, но и продолжает увеличиваться. Учитывая существование васкулитов, возникающих в результате воздействия лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков 16, можно предположить, что и сам бензилпенициллин оказывает некоторое повреждающее сосудистую стенку действие.
При определении ПТ по Квику и ПТИ до и после лечения получены результаты ниже, чем при обследовании группы контроля (р<0,05). МНО, для которого характерна отрицательная корреляция с ПТИ и ПТ по Квику, напротив, несколько повышено в обеих группах по сравнению с группой контроля, однако не превышает пределов допустимых норм 13. Причем все изменения в тестах более выражены после традиционной терапии. Выявленная нами тенденция к укорочению ПВ указывает на имеющуюся активацию внешнего механизма свертывания и может свидетельствовать об имеющейся гиперкоагуляции 13, 14, обусловленной повреждением сосудистого эндотелия.
Тромбиновое время — скрининговый тест на полимеризацию фибриногена?фибрина и на антикоагулянтную активность в плазме, характеризует течение конечного этапа свертывания крови 14. Увеличение тромбинового времени возможно при ДВС-синдроме, заболеваниях печени и дисфибриногенемиях 13. Учет показателей этого теста важен для правильной трактовки сдвигов во всех других коагуляционных пробах. В проведенном нами исследовании значимых отклонений тромбинового времени по сравнению с группой контроля выявлено не было (табл. 3), кроме того, во всех исследуемых группах полученные результаты не выходили за пределы референсных значений (норма 14—18 с).
Таблица 3. Оценка тромбинового времени у больных ранним скрытым сифилисом
Фибриноген представляет собой глобулярный гликопротеид молекулярной массой около 340 кД, состоящий из 2946 последовательных аминокислот. Фибриноген синтезируется исключительно в гепатоцитах. Конечный этап свертывания крови характеризуется трансформацией растворенного в плазме фибриногена в волокна фибрина, которые образуют основной каркас кровяного сгустка. В физиологических условиях фибриноген обеспечивает формирование фибрина как материальной основы кровяного сгустка; кроме того, немаловажное значение имеет его способность усиливать тромбоцитарный потенциал, в частности, и активировать клеточную популяцию (тромбоциты, макрофаги и фибробласты), содержащую тканевый фактор в целом. Фибриноген оказывает атерогенный сосудистый эффект. Содержание фибриногена в плазме коррелирует с субклинической формой сердечно-сосудистых заболеваний и их клиническими проявлениями. Обнаружено, что фибриноген является прогностическим фактором развития заболеваний коронарных артерий.
Оценивая результаты, полученные при исследовании в сыворотке крови фибриногена, нами был сделан вывод, что достоверных изменений в показателях как до, так и после лечения нет (табл. 4).
Таблица 4. Содержание фибриногена в плазме крови больных ранним скрытым сифилисом
Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать следующие выводы: изменения концентрации АТIII, тромбинового теста и фибриногена на фоне противосифилитической терапии не выходят за рамки референсных значений. В то же время отмеченные нами удлинение АЧТВ и укорочение ПВ, возможно, объясняются имеющимся при сифилитическом васкулите повреждением эндотелиальных клеток с обнажением тромбогенных субэндотелиальных структур, прогрессирующим под влиянием традиционной терапии.
Литература
Дмитриев Г.А. К вопросу о серорезистентности при сифилисе. Consilium Medicum 2003; 5: 3: 152—154.
Кубанова А.А., Кисина В.И., Лосева О.К. Протокол ведения больных «Сифилис». Вестн дерматол 2005; 2: 15—20.
Дмитриев Г.А., Фриго Н.В. Сифилис. Дифференциальный клинико-лабораторный диагноз. М: Медицинская книга 2004; 364.
Бурыкина Г.И., Севашевич А.В., Кабирова З.С. и др. Клинико-эпидемические особенности течения сифилиса в Санкт-Петербурге. Вестн дерматол 2006; 1: 46—50.
Чеботарев В.В., Земцов М.А., Чеботарева Н.В. О скрытых формах сифилиса. Вестн дерматол 2006; 3: 52—54.
Оловяшников О.В. Особенности сифилиса в период эпидемии. Тезисы докладов VII Российского съезда дерматовенерологов. Казань 1996; 68.
Коган-Ясный В.М. Висцеральный сифилис. М: Практическая медицина 1928; 355.
Даштаянц Г.А., Фришман М.П. Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе. Киев: Здоровья 1976; 167.
Thomas D.D. et al. Treponema pallidum invades intercellular junctions of endothelial cell monolayers. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3608—3612.
Riley B.S. et al. Virulent Treponema palladium promotes adhesion of leukocytes to human vascular endothelial cells. Infect Immun 1994; 62: 10: 4622—4625.
Phillips P.L. Syphilitic aortic aneurysm presenting with the superior vena cava syndrome. Am J Med 1981; 71: 171—173.
Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови: пер. с англ. М: Бином 2007; 448.
Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М, Тверь: Триада 2005; 227.
Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед 2001; 296.
Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М: Практика 1999; 459.
Скрипкин Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем. М: Медицина 1996; 432.
